El 11 de diciembre de 2016, Nacional venció a Boston River por 1 a 0 en el Gran Parque Central y se consagró por cuadragésima sexta vez Campeón Uruguayo. El Campeonato Uruguayo 2016 se jugó a una sola rueda para readaptar la temporada futbolística al año calendario, Tras 10 temporadas de disputa con el formato europeo, es decir, con temporadas que comenzaban en julio de un año y finalizaban en junio del año siguiente, la Asociación Uruguaya de Fútbol resolvió volver a acompasar las temporadas futbolísticas al año calendario. Para tal fin, se instituyó una temporada de transición de 6 meses (de julio a diciembre de 2016), en la cual se disputó la 113ª edición del Campeonato Uruguayo a una rueda entre los 16 equipos de 1º División. (Nacional, Wanderers, Danubio, Defensor Sporting, Liverpool, Boston River, Cerro, Racing, Fénix, River Plate, Juventud, Sud América, Rampla Juniors, Peñarol, Plaza Colonia y Villa Española). Con un fixture desfavorable, Nacional debió jugar de visitante los partidos contra los rivales directos, sin embargo, el equipo se hizo fuerte en el Parque Central, ganando todos los puntos de locatario y logró sacar en las últimas fechas la ventaja que le permitió alcanzar el título.
Nacional debutó en el torneo cayendo con Danubio en Jardines del Hipódromo, en la segunda fecha, obtuvo un angustioso triunfo contra Plaza Colonia por 3 a 2 en el Parque Central y en la tercera jornada, perdió con Liverpool en Belvedere. Estos dos traspiés, comprometieron las posibilidades de Nacional en el torneo, ya que, al ser un certamen a una rueda, el equipo quedaba sin margen de error. En las fechas subsiguientes, Nacional logró tres victorias consecutivas, que le permitieron recuperar posiciones en la tabla. El 17 de setiembre, derrotó a Fénix en el Centenario, con un golazo de tiro libre de Martín Ligüera a pocos minutos del final, en la fecha siguiente venció a Wanderers en el Parque Viera por 3 a 1, rompiendo así, la mala racha que arrastraba sin triunfos en las canchas chicas y en la sexta jornada, Nacional venció a Villa Española, con un agónico gol de cabeza de Hugo Silveira en el minuto 90. En las siguientes cuatro fechas, a Nacional le correspondió ser local en el Parque Central, por lo que, significaba una gran oportunidad para conseguir 12 puntos y ubicarse en las primeras posiciones del torneo. El 8 de octubre venció con claridad a Rampla Juniors, en lo que fue la mejor performance del equipo en aquel torneo. En la siguiente fecha, obtuvo un trabajoso triunfo contra Sud América con gol de cabeza de Martín Ligüera, y en los dos siguientes partidos, Nacional logró claras victorias contra Racing y River Plate respectivamente. En la fecha 13 se debió disputar el clásico. El tradicional rival, que ya no corría con chance de lograr el campeonato, intentó mediante presiones políticas suspender el torneo y conspirar contra el normal desarrollo del partido clásico. Algunos incidentes generados en las tribunas, producto de una asonada organizada, llevaron a la suspensión del partido, por lo que Nacional fue proclamado ganador del clásico por Walkover. Luego de conocida la resolución de suspender el partido, los jugadores de Nacional en una acertadísima medida, fueron hasta la Colombes a saludar a la hinchada por el triunfo clásico. El triunfo contra Juventud de Las Piedras por 2 a 0 en la fecha 14, dejó a Nacional en la puerta de la consagración. En la última jornada debió enfrentar a Boston River en el Parque Central y con tan sólo empatar sería el Campeón. El 11 de diciembre, el Primer Estadio de la Copa del Mundo, se vistió de fiesta y con las tribunas colmadas, Nacional venció a Bostón River por 1 a 0 con gol de Sebastián Fernández en el arco de la Abdón Porte, logrando de esta forma el título de Campeón Uruguayo 2016.
Martín Lasarte fue el Director Técnico de Nacional fue Martín Lasarte, quien había asumido el cargo a mediados en julio de 2016. Lasarte, impuso durante la mayor parte de ese Campeonato un esquema 4-2-3-1 y en el período de pases, sugirió la contratación de Martín Ligüera, a quien utilizó brillantemente en los segundos tiempos para definir los partidos. En este segundo pasaje por el Club, Lasarte logró su tercer Campeonato Uruguayo como técnico, igualando a dos legendarios entrenadores de Nacional como Washington Etchamendy y Hugo De León. El Capitán del equipo fue Mauricio Victorino. El arquero durante todo el Campeonato fue Esteban Conde, a quien su buen desempeño en el torneo, lo llevó a ser citado a la selección uruguaya. En Defensa, Nacional jugó durante todo el torneo jugó con línea de 4. En la mayoría de los encuentros, el lateral derecho fue La mayor parte del torneo se integró con el lateral derecho colombiano Sergio Otálvaro, con Mauricio Victorino y Diego Polenta en la zaga, y en el puesto de lateral izquierdo alternaron Alfonso Espino y Jorge Fucile. El mediocampo se compuso con un “doble cinco” integrado por Diego Arismendi y Santiago Romero. Arismendi jugó como volante más retrasado, brindando orden táctico y juego aéreo al equipo, mientras que Romero realizó un gran despliegue físico, soltándose al ataque con frecuencia. El equipo se paró con tres “medias puntas” por detrás del 9. Lasarte alternó bastante los integrantes de este trío. Por derecha generalmente se ubicó Tabaré Viudez, aunque en ocasiones jugó Brian Lozano; por izquierda lo hizo Kevin Ramírez y por el centro se desempeñó Sebastián Fernández. Fue fundamental el ingreso en los segundos tiempos de Martín Ligüera, quien además de jugar en un altísimo nivel, convirtió goles decisivos. Tras no haber podido concretar la contratación del centro delantero que pretendía Martín Lasarte, el entrenador se abocó en las primeras fechas a tratar de encontrar una alternativa para el puesto. En los primeros partidos, optó por Kevin Ramírez en algunas ocasiones y por Sebastián Fernández en otras, hasta que finalmente Hugo Silveira, a fuerza de sacrificio, buen juego y un par de goles decisivos se quedó definitivamente con el puesto. Los goleadores del equipo fueron Martín Liguera y Sebastián Fernández con 6 tantos.
