En la temporada de 1941, Nacional realizó la campaña más brillante de toda la historia de nuestro fútbol. El 26 de noviembre de ese año, se consagró Campeón Uruguayo por tercer año consecutivo, luego de vencer a Racing 4 a 0 a falta de cuatro fechas para el final del certamen. Nacional, logró el título en carácter de invicto, ganando los 20 partidos del campeonato y cerró la campaña goleando a Peñarol por 6 a 0, máxima goleada clásica de la historia. En el año 1902, Nacional había conquistado el título ganando todos los partidos, con la diferencia que en aquella oportunidad habían sido 6 los clubes participantes del torneo. Nacional, fue el equipo más goleador del Campeonato Uruguayo 1941, con un promedio de 4 goles por partido y tuvo la valla menos vencida del certamen. A comienzos de 1941, la A.U.F. realizó una reforma reglamentaria a través de la cual, el equipo que ocupara el último lugar de la tabla, descendía de categoría a la División Intermedia. No estaba previsto, sin embargo, el ascenso a la 1ª División del campeón de Intermedia, el cual recién se implementó para la temporada siguiente. El Campeonato Uruguayo de 1941 se disputó entre el 19 de julio y el 14 de diciembre a dos ruedas y por puntos entre los 11 clubes de 1ª División (Nacional, Peñarol, Rampla Juniors, Central, Sud América, Racing, River Plate, Liverpool, Wanderers, Defensor y Bella Vista, que en definitiva fue el club que descendió a Intermedia). Otra reforma reglamentaria importante realizada en 1941, fue el cambio en el organigrama de la temporada. Se instituyó el Campeonato Competencia, un torneo a una rueda y por puntos, el cual se disputó a comienzo de temporada y posteriormente, se disputó el Campeonato Uruguayo. El Campeonato de Honor, que hasta ese entonces había sido un torneo independiente, paso a ser un torneo conformado por la sumatoria de puntos del Campeonato Competencia y de la primera rueda del Campeonato Uruguayo.
Nacional, debutó el 20 de julio venciendo ajustadamente a Bella Vista por 3 a 2 y en la segunda fecha, enfrentó a Defensor en su field del Parque Rodó, ubicado prácticamente en el mismo lugar donde actualmente está el “Estadio Franzini”. Las salidas fuera del Estadio Centenario, no eran habituales por aquel entonces, sin embargo, el escenario violeta no fue un obstáculo para que Nacional arrollara a su rival y lo goleara por 6 a 0, score que posteriormente, iba a lograr dos veces más durante aquella campaña. En las primeras 5 fechas, Nacional y Peñarol cosecharon 5 victorias cada uno, por lo que lideraban las posiciones del torneo. En las dos fechas subsiguientes, Nacional venció a Central y a Wanderers, mientras que Peñarol perdió ante Sud América y River Plate, quedando 4 puntos por debajo de Nacional. El 14 de setiembre, se jugó el clásico de la primera rueda. Esa tarde, Nacional venció 1 a 0, con un gol a los 29 minutos de la primera etapa de Aníbal Ciocca, el mejor jugador del partido y le sacó 6 puntos de diferencia en la tabla a su tradicional rival. En las fechas subsiguientes, Nacional obtuvo 8 victorias consecutivas, que le permitieron llegar al partido con Racing, con la posibilidad de consagrarse campeón a falta de 4 encuentros. El encuentro ante los albiverdes, se jugó el miércoles 26 de noviembre por la noche en el Estadio Centenario. Racing realizó un muy buen partido y recién a los 17 minutos del segundo tiempo, Fabrini abrió el score para Nacional, anticipándose con un cabezazo a la salida del arquero Altez. El gol, quebró la moral de Racing y 5 minutos más tarde, Eugenio Galvalissi aumentó la cuenta con un remate desde fuera del área. Sobre los 27 minutos, Zapirain envió un centro desde la izquierda y Atilio marcó el 3 a 0 y a falta de 5 minutos, el quinteto ofensivo realizó una jugada combinada que definió Fabrini, cerrando la goleada 4 a 0. Con ese resultado, Nacional se consagró tricampeón uruguayo. Finalmente, el 14 de diciembre de 1941, Nacional le puso el broche de oro a la campaña de aquella temporada. Esa tarde enfrentó a Peñarol en el Estadio Centenario por la última fecha del certamen. A los 14 minutos de juego, Zapirain abrió la cuenta tras aprovechar un rebote de Máspoli ante un tiro de Castro, a los 35 minutos, un remate de Zapirain dio en el travesaño y Atilio se anticipó al back Bermúdez, marcando el 2 a 0 en el arco de la Amsterdam y casi sobre la hora, Zapirain envió un centro cerrado y el back aurinegro Piñeiro marcó un autogol, tras ser apremiado por Fabrini. A los 26 minutos del complemento, Zapirain y Porta hilvanaron una jugada por izquierda, el puntero envió el centro y Atilio marcó de cabeza el 4 a 0, cinco minutos más tarde, Luis Ernesto Castro ejecutó un tiro libre en forma de centro, que se metió por el segundo palo de Máspoli y a falta de un minuto, Roberto Porta anotó con una volea sobre el arco de la Colombes el definitivo 6 a 0.
El equipo de Nacional de 1941 que realizó aquella brillante campaña, fue uno de los más memorables de la historia del Club. El Director Técnico fue el “Manco” Castro, quien a excepción de algunas variantes puntuales, mantuvo casi siempre la misma oncena a través de toda la campaña. El arquero fue Aníbal Paz, quien al igual que en los Campeonatos Uruguayos de 1939 y 1940 tuvo la valla menos vencida del torneo. El back derecho fue Héctor Romero, mientras que en el puesto de back izquierdo comenzó jugando Juan Ramón Cabrera y en el último tramo del torneo terminó actuando Dándalo Rodríguez Candales, un jugador que había llegado en 1940 procedente de Defensor y que a fines de 1941 se afianzó definitivamente en la titularidad del equipo. El técnico Castro, repitió la misma línea media durante prácticamente todo el torneo. El half derecho en los 20 partidos, fue Luis Pérez Luz, el centro half indiscutido del equipo fue el salteño Eugenio Galvalissi y el half izquierdo fue el “Mono” Schubert Gambetta. El ataque del equipo, se conformó con uno de los quintetos ofensivos más famosos de la historia del Club. El puntero derecho fue “Mandrake” Luis Ernesto Castro, el inside derecho en los primeros 6 partidos fue Aníbal Ciocca y en los restantes encuentros ocupó el puesto José Fabrini, un brillante delantero argentino, que había llegado a Nacional a mediados de 1941 procedente de Platense. El centro delantero fue Atilio García, quien con 23 goles fue el goleador del Campeonato Uruguayo por cuarto año consecutivo, el entreala izquierdo fue el Capitán Roberto Porta y el puntero izquierdo fue Bibiano Zapirain, segundo goleador del equipo con 14 tantos.