El 20 de noviembre de 1921, Nacional venció a Boca Juniors de Argentina por 2 a 1 y conquistó por tercera vez la Copa Río de la Plata “Dr Ricardo Aldao”. Esta quinta edición del certamen, puso nuevamente frente a frente a los dos principales equipos de cada país, que unos años atrás habían comenzado a gestar una amistad institucional que perduraría hasta el día de hoy. El título correspondió a la temporada 1920, pero recién se pudo disputar al año siguiente, debido a que el Campeonato Argentino de 1ª División finalizó en enero de 1921. Tras el cisma producido en 1919 en el fútbol argentino, Boca Juniors quedó como el principal estandarte de la A.F.A. y a partir de 1922, fueron junto con Nacional los dos principales clubes que sostuvieron institucionalmente a la Confederación Sudamericana de Fútbol, cuando las asociaciones disidentes de Uruguay y Argentina, buscaron desestabilizar al ente continental.
El encuentro se disputó en el Estadio de Sportivo Barracas, el cual estaba ubicado en el barrio de Barracas en el cruce de Avenida Iriarte y Santa Elena y que por aquel entonces, era el principal escenario del fútbol argentino. El partido fue extremadamente friccionado y de mucha pierna fuerte, debiéndose detener el juego en varias oportunidades para atender a jugadores lastimados o contusos. Dentro de ese trámite, Nacional logró ser superior a Boca en el primer tiempo y si bien ambos equipos generaron situaciones de gol, las que generó Nacional sobre el arco del guardameta Tesoriere fueron de mayor peligro. Dos atajadas de Tesoriere ante remates de Andrés Mazali, que en esa jornada jugó como atacante y un tiro elevado de Santos Urdinarán, fueron las jugadas más peligrosas de Nacional en la primera etapa, mientras que, por el lado de Boca Juniors, las jugadas de mayor destaque fueron un remate de Alfredo Martín que dio en uno de los verticales y un gol anulado por offside de Galíndez. En el segundo tiempo, el partido mantuvo la misma tónica, hasta que a los 11 minutos Boca Juniors marcó la apertura; el puntero izquierdo Marcelino Martínez desbordó a Antonio Urdinarán por la banda, envió un centro a Bozzo y este cedió a Pedro Calomino, quien venció a Paravís con un remate alto. Inmediatamente, Nacional salió en busca del empate y tan solo 8 minutos después consiguió la igualdad. Héctor Scarone envió un centro de larga distancia, el back Alfredo López falló en el despeje y el “ex arquero” Andrés Mazali tomó la pelota de sobre pique, colocándola contra un palo de Tesoriere. Nacional buscó seguir de largo y un minuto después, Héctor Scarone estrelló un remate en el travesaño y luego en el rebote, Mazali no pudo vencer a Tesoriere. Posteriormente, el juego entró en una meseta durante la cual se produjeron algunas brusquedades, hasta que en el minuto 85, Nacional anotó el segundo tanto; Alfredo Zibechi habilitó en profundidad a Scarone por derecha, el “Mago” envió un centro desde línea de fondo y Ángel Romano marcó con un tiro corto el definitivo 2 a 1. De esta forma, Nacional venció por segunda vez consecutiva al campeón argentino y conquistó su tercera Copa Río de la Plata.
La Copa Río de la Plata de 1920, fue el último título internacional clubista conquistado por aquella legendaria generación de jugadores de Nacional, que se había comenzado a gestar a principios de la década del 10’. Si bien varios de ellos, fueron participes de las giras de 1925 y 1927 con Nacional y conquistaron títulos continentales y mundiales con la Selección Uruguaya, la Copa Aldao de 1920, fue el último lauro internacional que conquistaron con el Club. El capitán del equipo en el partido con Boca Juniors fue Alfredo Foglino, quien esa jornada obtuvo su octavo título rioplatense y se erigió como el jugador uruguayo con más títulos internacionales clubistas de nuestro fútbol, récord que ostenta hasta el día de hoy. El arquero fue Raúl Paravis, un guardameta llegado a Nacional en 1918 luego del retiro de Santiago Demarchi y qué en ese primer año, tuvo una activa participación en el arco del equipo. Durante 1919 y 1920, el arquero titular fue Andrés Mazali, pero en 1921, Mazali pasó a desempeñarse en la ofensiva como entreala izquierdo y el arco fue ocupado nuevamente por Paravís. La zaga se conformó con una de las parejas de backs más importantes de la historia del Club, integrada por Antonio Urdinarán como back derecho y por Alfredo Foglino como back izquierdo. La línea media, se integró con Rogelio Naguil, un half derecho que en 1921 se afianzó definitivamente en el equipo titular, con el centro half Alfredo Zibechi, ya consolidado por aquellos años como el mejor centrocampista del fútbol uruguayo y con José “Cachemba” Vanzino como half izquierdo. En zona de ataque, el puntero derecho fue Ángel Romano, el inside derecho fue el “Mago” Héctor Scarone y el centro delantero fue Santos Urdinarán. El entreala izquierdo fue Andrés Mazali, quién en 1919, había debutado a los 16 años de edad como arquero de Nacional. Las condiciones técnico atléticas de Mazali, le permitían jugar en cualquier puesto de la cancha, por lo que, durante 1921, Mazali se desempeñó como entreala izquierdo del equipo (actual puesto de “número 10”). Por su parte, el puntero izquierdo, como casi siempre durante toda aquella época, fue Pascual Somma.